钙调神经磷酸酶作用于Meis1和Hoxb13的基因辅助恢复心脏细胞以修复损伤

美国西南医学中心的科学家们发现了一种蛋白质，这种蛋白质在发育过程中可以与其他蛋白质协同作用，抑制心脏细胞盘据。这些发现最终可以用来逆转这种发育障碍，辅助心脏细胞再生，为治疗种种心肌受损的情形提供了全新的方式，包罗病毒、毒素、高血压或心脏病发作引起的心力衰竭。

现在对心力衰竭的药物治疗，包罗血管重要素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂，集中在试图阻止心肌丢失的恶性循环，由于劳损会进一步损害剩余的心肌，导致更多的细胞殒命。现在还没有重修心肌的治疗方式。

9年前，研究人员发现，若是小鼠在生命的最初几天受到损伤，在心肌细胞（卖力心脏缩短力的细胞）盘据的刺激下，心脏可以再生。然而，这种能力在7天大的时刻就完全丧失了，这是一个突然的转折点，在这个转折点上，这些细胞的盘据显著减慢，细胞自己也在扩大。这些细胞逐渐减慢并住手盘据的缘故原由尚不清晰。

今后在2013年，一种名为Meis1的蛋白质在阻止心脏细胞盘据方面起着关键作用，Meis1属于调治基因活性的转录因子。然而，虽然在小鼠中删除这个基因延长了心脏细胞盘据的窗口，但这种效应是暂时性的心脏细胞丢失这个基因最终会减慢并住手它们的增殖。

因此，研究人员想知道，纵然没有Meis1，是否有多余的机制阻止心脏细胞盘据。为了到达这个目的，他们研究了其他什么转录因子可能在心脏细胞快速盘据并在出生后几天缓慢住手时跟踪Meis1的活性。研究发现了一种叫Hoxb13的相符这个要求。Hox家族中的其他蛋白质在其他类型的细胞中被证实是Meis1的朋友，将Meis1运送到细胞核中。

为了更好地明白Hoxb13在心脏细胞中的作用，研究人员对小鼠举行了基因工程，其中编码Hoxb13的基因被删除。这些小鼠的行为很像那些只删除了Meis1基因的小鼠，心脏细胞快速盘据的窗口增加了，但在几周内仍然关闭。当研究人员关闭成年小鼠心脏中的Hoxb13时，它们的细胞盘据有短暂的恢复，足以防止诱发心脏病发作后的举行性恶化，但不足以促进显著的恢复。

然而，当研究人员同时删除了Meis1和Hoxb13的基因时，这些小鼠的心脏细胞似乎恢复到发育的早期阶段，无论是体积缩小照样滋生更多。在诱发心脏病发作后，这些老鼠的每一次心跳所排挤的血液量都有了迅速的改善。他们的心脏功效险些恢复正常。

有明确的证据解释，Meis1和Hoxb13在出生后的几天内配合阻止了心脏细胞的盘据，研究人员配合寻找可能反过来调治这些蛋白质的方式。他们的实验解释谜底是钙调神经磷酸酶，一种通过去除其他蛋白质的磷酸基来调治其活性的蛋白质。

由于钙调神经磷酸酶在种种疾病和其他医疗条件中发挥着关键作用，如风湿性关节炎、精神盘据症、糖尿病和器官移植，市场上已经存在几种针对这种蛋白质的药物。可以想象的是，其他药物可以直接针对Meis1和Hoxb13研究人员可能最终能够通过一种或多种针对这一调控途径任何部门的药物或组合，开发出重启心脏细胞盘据的计谋。

泉源：Ngoc Uyen Nhi Nguyen et al, A calcineurin–Hoxb13 axis regulates growth

mode of mammalian cardiomyocytes, Nature (2020). 

《血管与腔内血管外科杂志》

2020.04.23