丙戊酸治疗暮年骨髓增生异常综合征的疗效探讨

文章泉源： 101健康网[谢别录工作室]

MDS病因不明，免疫因素等导致的细胞凋亡过分、增殖异常可能在MDS发病中起重要作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）可改变染色体组蛋白结构，促进被抑制基因表达，加速细胞分化成熟，诱导细胞凋亡、周期阻滞。丙戊酸钠具有HDAC抑制活性，可诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制其生长。

MDS为血液系统常见病，病因不明。“组蛋白密码”学说受到普遍关注，该学说以为，染色体内组蛋白N端外遗传学改变，会影响DNA与组蛋白亲和性，可调控基因表达。机体细胞中组蛋白N端去乙酰化与乙酰化修饰保持动态平衡，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）与组蛋白己酰转移酶（HAT）可调控该动态平衡。而恶性肿瘤发生、 生长多与组蛋白去乙酰化酶（I-IDAC）异常召募有关，局部染色质重塑受到滋扰，影响细胞生长、分化、凋亡的基因表达被抑制，进而引发肿瘤。尚有研究发现等介入的免疫损伤所致造血细胞凋亡过多是MDS发病的重要缘故原由，减轻免疫损伤可改善MDS患者病情。

MDS的原始肝细胞表型与多药耐药基因呈高表达，导致MDS对一样平常治疗反映较差，疗效欠佳。故需寻找治疗MDS的有用方式，以控制病情、增强免疫抑制疗效、延伸患者生计时间。

研究指出，多种短链脂肪酸可抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞分化，这与短链脂肪酸的HDAC抑制作用有关。HDAC与HAT可调治细胞内染色体组蛋白乙酰化状态，HAT可将疏水的乙酰基引入组蛋白N全靠氨酸残基，增添组蛋白与DNA间空间位阻与静电引力，削弱其相互作用，促进DNA解聚，增添染色质转录活性，促使DNA模板与转录因子连系，激活基因转录。而HDAC促使带负电的DNA与去乙酰化后带正电的组蛋白连系，染色质呈阻抑结构，具有抑制基因转录的作用。乙酰化酶可调控DNA转录，调治细胞周期运行，修复DNA损伤。

而去乙酰化酶与转录调控、染色体易位、细胞周期、基因缄默、细胞分化、增殖、凋亡有关。肿瘤细胞中组蛋白多呈低乙酰化，组蛋白乙酰化状态失衡会引起染色质重构，激活癌基因，降低抑癌基因表达，导致细胞分化、凋亡异常。相关研究以为，造血从多克隆转变为单克隆可能属于起始步骤，部门癌基因激活、抑癌基因失活及染色体改变可能促进单克隆造血生长、增殖及恶变。

MDS患者外周血细胞数削减而骨髓增生活跃，其缘故原由可能为造血细胞增殖、分化的连续性泛起断裂，导致骨髓内成熟前细胞殒命，即无效造血。

研究发现，针对组蛋白改变的靶向治疗可能逆转部门恶性表型表达，具有优越的抑制肿瘤效果。丙戊酸为短链脂肪酸，可抑制HDAC活性，将组蛋白高度乙酰化，活化转录，诱导人骨髓增生异常综合征细胞（MUTZ-1）凋亡，削减MUTZ-1细胞增殖，可选择性抑制肿瘤细胞生长，诱导其分化、凋亡，对正常造血细胞不具有严重毒性，并可与多种化疗药物协同发挥作用。

综上所述，丙戊酸治疗暮年MDS患者，疗效显著，能缓解病情，有助于削减输血，且安全性高，值得推广。但本研究样本量较少，需临床扩充样本量进一步验证，且未对丙戊酸与其他药物的协同作用及应用时机进行研究。

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