酶活性过高引起遗传性高血压

20世纪70年代初，一个来自黑海四周一个乡村中的家庭引起了医学研究人员的注重，那时一位医生发现，这个大家庭的许多成员手指都异常短，血压也高得惊人，有时甚至是康健人的两倍。这些患者通常死于中风，年龄在50岁左右。

约莫20年后，直到2015年5月，研究人员在所有受高血压和短足症影响的患者身上发现了一个改变的基因，这种遗传性疾病也被称为双金图兰综合征。

这种基因组成编码一种叫做磷酸二酯酶3A（PDE3A）的酶，它可以调治血压和骨骼生长。研究团队发现的基因突变导致这种酶比平时更活跃。但没有确凿的证据解释突变的PDE3A导致了双金图兰综合征，这在世界各地的其他家庭中已经被发现。

主要研究了两种动物模子，其中一个模子由基因革新的小鼠组成，其中血管壁平滑肌细胞中的人酶PDE3A由于基因改变而过分活跃。与对照组相比，这些动物表现出极高的血压。

在基因编辑工具的辅助下，研究小组改变了PDE3A基因的一个区域的9个碱基对，这个区域在综合症中发生了突变，这就是所谓的突变热点。由此发生的酶在三种氨基酸方面与正常变体差别。就像患者一样，这种细小的转变增加了酶的活性。

这些老鼠和人类患者异常相似，不仅患有高血压，而且他们前脚的脚趾也显著缩短，类似于患有该综合症的人的手指。研究人员使用微型计算机断层扫描手艺，在大鼠的脑血管中发现了一个突出的环状物，这种环状物也存在于患有该综合症的人身上。大鼠模子提供了明确的证据，证实该综合征是由PDE3A基因突变引起的。

研究人员甚至开发了一种治疗这种遗传性高血压的方式。有一种药物它可以激活一种发生信号分子的酶，进而抑制一种过分活跃的PDE3A。研究人员给大鼠注射这种药物，使其血压降至正常水平。市场上已经有其他PDE3A抑制剂，但由于其副作用，不适合历久治疗。

现在需要进一步研究突变的PDE3A若何与其他卵白质分子相互作用。与某些衔接卵白更强的相互作用，可能导致血管壁细胞以更快的速率复制。未来通过更多地领会PDE3A与其他卵白质相互作用的影响，并领会它们若何介入血压调治，将有望找到新的更有用的治疗方式，治疗最普遍的疾病之一，高血压。

泉源：Max Delbrück Center for Molecular Medicine 

《血管与腔内血管外科杂志》

2020.06.12